📑 中国汉族、维吾尔族、哈萨克族右美沙芬氧化代谢多态性表型研究

原始文献信息与出处

• 中文标题：中国汉族、维吾尔族、哈萨克族右美沙芬氧化代谢多态性表型研究
• 英文标题：Phenotypic study on oxidative metabolism polymorphism of dextromethorphan in Chinese Han, Uygur and Kazak populations
• 作者：李国昌¹，陈勇¹，陈文²，王玉华³
• 所属机构：
  1. 石河子大学医学院第一附属医院药剂科（新疆 石河子 832008）
  2. 石河子大学药学院（新疆 石河子 832002）
  3. 新疆石河子医药公司（新疆 石河子 832000）
• 发表期刊：《中国临床药理学杂志》（The Chinese Journal of Clinical Pharmacology）
• 收录年卷：2004年，第20卷，第2期，页码：25–29（部分索引：104–108）
• 中图分类号：R96（药理学）
• 文献在线源：
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摘要（Abstract）

【中文摘要】

• 目的：以右美沙芬（Dextromethorphan, DM）为探针药物，深入研究中国汉族、维吾尔族及哈萨克族健康人群体内药物氧化代谢（CYP2D6）的多态性表型特征。
• 方法：选取 384 名汉族、维吾尔族、哈萨克族健康受试者，空腹口服右美沙芬片 30 mg，收集服药后 8 小时内全部尿样。尿样经 $\beta$-葡萄糖醛酸酶水解后，采用高效液相色谱-荧光检测法（HPLC-FLD）测定尿中原形右美沙芬（DM）及其主要活性脱甲基代谢物右啡烷（Dextrorphan, DX）的浓度，计算其代谢比（Metabolic Ratio, $MR=\frac{c_{DM}}{c_{DX}}$），绘制各民族受试者的 ${\log }_{10}MR$ 频数分布直方图，判定代谢分型界值（Antimode），据此鉴定弱代谢型（Poor Metabolizers, PM）与强代谢型（Extensive Metabolizers, EM）。
• 结果：
  1. 汉族、维吾尔族与哈萨克族人群的右美沙芬代谢比（${\log }_{10}MR$）均呈现明显的偏态/双峰分布，证实三大民族人群体内均存在由 CYP2D6 介导的遗传多态性；
  2. 中国汉族人群中慢速代谢型（PM）的频发率约为 0.76%，显著低于欧洲白种人群（5% ～ 10%）；
  3. 维吾尔族与哈萨克族人群的代谢表型分布与汉族存在一定的人群遗传异质性，但中国各民族总体上均以广泛代谢型（EM）为主，慢代谢表型在我国人群中均属罕见表型。
• 结论：右美沙芬在我国汉族、维吾尔族和哈萨克族人群中均存在显著的 CYP2D6 氧化代谢多态性。中国汉族人群 PM 发生率仅为 0.76%，但由于慢代谢个体代谢排泄极其迟缓，临床使用经 CYP2D6 代谢的药物时，仍应警惕个体遗传差异所致的原药毒性蓄积，提示个体化精准给药的重要性。

【英文摘要 (Abstract)】

• Objective: To investigate the phenotype distribution of oxidative metabolism polymorphism of dextromethorphan (DM) mediated by cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) in Chinese Han, Uygur, and Kazak healthy populations.
• Methods: A total of 384 healthy volunteers from Han, Uygur, and Kazak ethnic groups were recruited. After oral administration of 30 mg dextromethorphan tablets, urine samples were collected over an 8-hour period. Urine samples were hydrolyzed with $\beta$-glucuronidase, and concentrations of dextromethorphan (DM) and its metabolite dextrorphan (DX) were determined using high-performance liquid chromatography with fluorescence detection (HPLC-FLD). The metabolic ratio ($MR=\text{DM}/\text{DX}$) was calculated to establish frequency distribution histograms and determine antimodes for identifying poor metabolizers (PM) and extensive metabolizers (EM).
• Results: Frequency distributions of ${\log }_{10}MR$ showed polymodal distribution in all three ethnic populations. The frequency of poor metabolizers (PM) in Chinese Han was approximately 0.76%, which was noticeably lower than that in Caucasian populations (5%–10%).
• Conclusion: Marked genetic polymorphism of CYP2D6-mediated DM oxidation exists across Han, Uygur, and Kazak populations. Despite a low incidence of PMs in Han Chinese, phenotypic variations remain critically relevant for personalized medicine and safety evaluation of CYP2D6 substrate drugs.

【关键词 (Keywords)】

右美沙芬 (Dextromethorphan)；药代动力学 (Pharmacokinetics)；CYP2D6；汉族；维吾尔族；哈萨克族；多态性 (Polymorphism)；高效液相色谱 (HPLC)；代谢比 (Metabolic Ratio)

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1. 研究背景与意义

1. CYP2D6 酶的功能与地位：
   • 细胞色素 P450 2D6（CYP2D6）是肝脏微粒体中最为关键的药物代谢酶之一，参与了临床上约 20% ～ 25% 常用药物的生物转化（涵盖三环类抗抑郁药、抗心律失常药、$\beta$-受体阻滞剂、止咳药以及镇痛药物等）。
   • CYP2D6 具有高度的基因多态性，个体间或种族间的酶活性可相差上百倍，临床通常划分为：
     • 弱/慢代谢型（Poor Metabolizers, PM）：酶活性严重缺失或缺失全部功能；
     • 中间代谢型（Intermediate Metabolizers, IM）：酶活性偏低；
     • 广泛/强代谢型（Extensive Metabolizers, EM）：酶活性正常；
     • 超快代谢型（Ultrarapid Metabolizers, UM）：基因多拷贝，酶活性超常亢进。
2. 右美沙芬作为经典探针药：
   • 右美沙芬原药（DM）在体内主要通过 CYP2D6 进行 $O$-去甲基化代谢，生成活性代谢物右啡烷（DX）。
   • 世界卫生组织（WHO）与国际临床药理学界将右美沙芬公认为测定人体 CYP2D6 表型的首选探针药。通过测定服药后尿液中原形药与代谢物的比例（代谢比 MR），可精准评估个体的实际酶代谢功能。
3. 中国多民族群体药理学价值：
   • 中国幅员辽阔，不同民族有着独特的演化历史与基因背景。新疆维吾尔族、哈萨克族地处欧亚交汇区，其基因库具有东西方人群混合的遗传印记。
   • 该课题通过大规模对比汉族、维吾尔族与哈萨克族的实际代谢表型，填补了我国西北多民族地区药物氧化代谢酶基础药理学数据的空白。

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2. 实验材料与方法

2.1 受试对象

• 招募来自新疆石河子地区的健康受试者共 384 名（涵盖汉族、维吾尔族和哈萨克族）。
• 筛选标准：身体健康，肝、肾功能检查指标均在正常范围，无心血管及神经精神系统病史。实验前 2 周内未服用任何药物（尤其是已知对 CYP2D6 有诱导或抑制作用的药物），且受试期间严格禁酒、禁饮含咖啡因或西柚汁等饮品。

2.2 给药与尿样收集

• 受试者于清晨空腹口服右美沙芬片 30 mg（探针剂量），饮水 200 mL。
• 收集服药后 0 ～ 8 小时内排出的全部尿液，记录尿总体积并充分摇匀，取样置于 $-20^{\circ }\text{C}$ 避光冷冻保存待测。

2.3 分析方法

• 样品前处理：取解冻尿样，加入内标物质与醋酸缓冲液，加入 $\beta$-葡萄糖醛酸酶在 $37^{\circ }\text{C}$ 水浴水解，释放结合态的代谢产物，再经有机溶剂萃取并浓缩。
• HPLC 检测条件：
  • 色谱柱：反相 C18 柱；
  • 检测器：荧光检测器（激发波长 ${\lambda }_{ex}=280\text{ nm}$，发射波长 ${\lambda }_{em}=310\text{ nm}$）；
  • 流动相：乙腈-水缓冲体系，流速稳定，分离良好，无杂质峰干扰。

2.4 表型判定指标

• 代谢比（Metabolic Ratio, MR）： $\text{MR}=\frac{\text{8 小时尿中右美沙芬摩尔排泄量（DM）}}{\text{8 小时尿中右啡烷摩尔排泄量（DX）}}$
• 对全人群的 $\text{MR}$ 取常用对数 ${\log }_{10}\text{MR}$，建立频数分布图。
• 寻找人群频数分布曲线中的最低凹槽（Antimode / 界值）。通常国际标准以 ${\log }_{10}\text{MR}\ge -1.52$（即 $\text{MR}\ge 0.3$）作为划分慢代谢者（PM）与正常代谢者（EM）的界限。

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3. 核心实验结果

3.1 人群代谢比分布特征

• 汉族、维吾尔族和哈萨克族受试者的 ${\log }_{10}\text{MR}$ 分布均显示出典型的多态性分布形态。
• 绝大多数受试者的 ${\log }_{10}\text{MR}$ 集中在 $-3.0$ 至 $-1.5$ 之间，表明体内右美沙芬被高效迅速地转化为右啡烷。

3.2 慢速代谢型（PM）频发率统计

• 中国汉族人群：在本次测定的汉族群体中，弱代谢型（PM）频发率约为 0.76%。
• 民族对比与文献对照：
  • 相比于欧洲高加索白种人群 5% ～ 10% 的高 PM 发生率，中国汉族人群的慢代谢率极低（小于 1%）。
  • 维吾尔族与哈萨克族的 PM 比例略微存在差异，但整体依然符合东亚/亚洲人群以强代谢型为主导的基本特征。

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4. 讨论与临床减害启示

1. 汉族人群普遍具有较强的 DXM 转化能力：
   • 汉族人群中 99% 以上均为强代谢型（EM），在服用右美沙芬后，原药（DXM）能迅速通过肝脏一级代谢被 CYP2D6 脱甲基转化为右啡烷（DXO）。
   • 这一代谢特点决定了在绝大多数中国人群体内，药效主要体现为高亲和力的 NMDA 受体拮抗效应（DXO 带来的解离感）。
2. 警惕 0.76% 慢代谢者的极端蓄积风险：
   • 尽管 0.76% 属于罕见概率，但一旦属于 CYP2D6 缺陷的慢代谢型（PM），体内清除 DXM 的速率将成倍减慢，消除半衰期显著延长。
   • 临床/减害警告：普通人耐受的低剂量或轻度剂量（如 100mg），在 PM 慢代谢者体内可引起血液中 DXM 浓度的严重超标累积，引发不可控的重度长时间解离、躁狂、恶性心动过速、高血压危象及致命的血清素综合征！
3. 药物相互作用的本质即是“人为诱发 PM 状态”：
   • 当服用强效 CYP2D6 抑制剂（如氟西汀、帕罗西汀、安非他酮等）时，即便基因层面为正常强代谢型个体，体内 CYP2D6 的功能也会被实质性阻断，导致表型直接转变为假性 PM 状态。这也是为什么绝对禁止右美沙芬与抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂（MAOI）联用的生理根源。

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5. 参考文献

1. 李国昌, 陈勇, 陈文, 王玉华. 中国汉族、维吾尔族、哈萨克族右美沙芬氧化代谢多态性表型研究[J]. 中国临床药理学杂志, 2004, 20(2): 25-29.
2. Schmid B, Bircher J, Preisig R, et al. Polymorphic dextromethorphan metabolism: co-segregation of oxidative O-demethylation with debrisoquine hydroxylation. Lancet, 1985, 2(8456): 671-672.
3. Evans DA. Therapy: Genetic Factors in Drug Therapy. Cambridge University Press, 1993.
4. 周宏灏. 遗传药理学与临床用药[J]. 中国临床药理学杂志, 1999, 15(4): 241-246.